转自：上观新闻
经过长达5年的拉锯战，中国罕见病目录完成首次扩容。第一批以遗传类疾病为主，第二批目录则纳入了超过20种罕见肿瘤。加上第一批的121种罕见病，两份名单共计收录了207种罕见病。
9月20日，国家卫健委医政司正式印发《关于公布第二批罕见病目录的通知》，新纳入罕见病86种，包含了如神经母细胞瘤、肢端肥大症等治疗经济负担较重的疾病，以及发作性睡病、泛发性脓疱型银屑病（GPP）、化脓性汗腺炎、Alagille综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病等多种今年刚刚有新药或新增适应证在内地批准上市或进入临床阶段的疾病。
据悉，国家卫健委罕见病诊疗与保障专家委员会办公室收到将近200份申请，进行了材料审评、专家论证和公示等既定的遴选程序。第二批罕见病目录申报为何竞争激烈？在全国罕见病学术团体主委联席会议秘书长、北京医学会罕见病分会副主任委员王琳看来，与“第一批目录出台后的社会效益超预期”不无关系。作为第一批罕见病目录的深度参与者，她告诉第一财经，罕见病目录在过去6年间，起到重要“杠杆”作用，撬动了罕见病诊疗水平的提升、创新药的进口或者上市审评审批的加速、中国孤儿药的研发和生产以及多层次医疗保障方式的不断创新。
随着此批罕见病目录名单尘埃落定，下一次目录更新时间原则上不短于2年，患者群体“几家欢喜，几家愁”。近一周以来，第一财经采访了多名学界和创新药企人士，他们亦对罕见病目录扩容的遴选依据及落地效果提出了多点“冷思考”。
罕见病标准未达成共识
尽管两批罕见病目录已先后发布，但对于“什么是罕见病”，在不同语境下仍然存在较大分歧。
一方面，罕见病是对一类患病率极低、患者总数少的疾病的统称。由于罕见病的病种繁多、各病种临床表现复杂并具有跨学科等特点，尽管相关领域专家尽可能地取得相对完整的数据，但流行病学统计仍然存在挑战。
目前，全球已知罕见病超过7000种。在国内，一项于2013年启动的学术研究发现，中国已知罕见病至少达到1423种，该研究持续5年，涉及北京30家三甲医院住院病历，共计45万个样本。
另一方面，这也与中国民间和官方的标准存在差异有关。国内业界已有权威学术团体牵头制定了罕见病定义，并得到相关部门认可，但同时，作为相关政策制定的重要参考依据，官方发布的罕见病目录也成为另一种厘定罕见病的标准。
全国罕见病学术团体主委联席会议牵头发布的《中国罕见病定义研究报告(2021)》（下称“报告”），是业界对“罕见病”定义达成的最新共识。根据该定义，在中国新生儿发病率小于1/10000、患病率小于1/10000或患病人数少于14万人的疾病为罕见病。
而根据国家卫健委于2018年6月发布的《关于印发罕见病目录制订工作程序的通知》（下称“工作程序”），纳入目录的病种应当同时满足以下条件：国际国内有证据表明发病率或患病率较低；对患者和家庭危害较大；有明确诊断方法；有治疗或干预手段、经济可负担，或尚无有效治疗或干预手段但已纳入国家科研专项。
“很遗憾，第二批罕见病目录修订没有参照业界对罕见病定义达成的上述共识。”王琳表示，“工作程序中‘国际国内有证据表明发病率或患病率较低’是一个相对泛化的概念，且各国罕见病的流行病学数据差异化明显，需要一个符合中国现实的罕见病定义作为目录制定的依据。”
北京医学会罕见病分会主任委员、北京大学第一医院原副院长丁洁同时是前述报告和参与工作程序的专家之一。她告诉第一财经，对于业界的罕见病定义和官方的罕见病目录二者关系，互相间既不可替代，又不会对立冲突。
丁洁说，第一批罕见病目录是破冰之旅，意味着中国从政府层面“直面罕见病”，往后看，不断扩容的罕见病目录会成为政府有关部门的一个抓手；罕见病定义则会涵盖更多疾病种类，目的是引起社会各界以及社会资源的关注和倾斜。目前多数罕见病无药可医、无有效诊疗方法，无论是罕见病的预防、诊断还是疾病研究和新药研发以及支付保障，均需要全社会持续性关注和实际的投入。
多方博弈
一名国际药企人士在接受第一财经采访时称，按照《罕见病目录制订工作程序》，目录更新时间原则上不短于2年。但第二批目录实际用了五年时间才完成更新。除了受疫情影响，罕见病标准不一是比较关键的因素。此外，由于罕见病目录修订“牵一发而动全身”，加之第一批目录中所涉疾病的诊疗、支付保障等机制尚在完善期，第二批目录公布的疾病数少于首批，这样可以防止政策“堵车”。
丁洁也表示，按照第一批罕见病目录中的121个疾病目录，北京三甲医院也并非都能诊治。“北京卫健委日前委托我们北京医学会罕见病分会用一年多时间做调研，并在近期下发了《具备罕见病目录中所列疾病诊治能力推荐医院/科室名单（2023年）》的通知。”
罕见病目录申报门槛不高，但评审内容较多，也让一些认为符合申报要求的患者群体燃起希望，但往往最终失望。
一名国内创新药企罕见病相关业务负责人告诉记者，国家有关部门、省级卫生健康行政部门、国家级行业学会或协会、民政部注册登记的相关民间组织，均可以提出增加目录病种的申请，并向专家委员会办公室提供申请材料。
而到了评审阶段，该名业务负责人说，将交由罕见病诊疗与保障专家委员会，并会邀请相关领域专家进行研究论证，这些专家涉及社会保障、卫生经济学、卫生政策、药品保障、药物经济、医疗保障、医学伦理、医学遗传、诊断治疗等领域。
“提交了89个申请，有24个被纳入，入选率大约在27%。” 北京病痛挑战公益基金会行业发展总监魏云舒告诉第一财经。神经母细胞瘤就是今年被纳入的24种罕见病之一。
魏云舒表示，基金会在面向患者组织收集、整理申请资料时，评估一般从发病率、疾病危害，以及是否有明确的诊断和治疗手段这几个维度出发。以神经母细胞瘤为例，该肿瘤被称为“儿童癌王”。2021~2022年，治疗神经母细胞瘤的免疫治疗药物陆续在中国上市，费用动辄几十万到百万元。另外，根据神经母细胞瘤疾病不同分期，高危或复发难治型患者一般会推荐使用免疫治疗，在此之前这类患者往往经历了包括外科手术、放化疗等多学科治疗，总的治疗费用还会更高。
泛发性脓疱型银屑病是另一种被纳入第二批罕见病目录的疾病。今年5月，勃林格殷格翰治疗GPP的生物制剂佩索利单抗在中国上市，目前已进入下半年2023年医保初步形式审查的药品名单。不过，银屑病病友互助网创始人史星翔对记者介绍，病友组织在两年前就开展了对GPP患者的调研、线上和线下登记、医学科普等工作以及准备罕见病目录的申报，这早于该药上市。
药企对于相关罕见病药物进入目录名单的积极性，其实是希望在医疗支付和保障上，获得罕见病身份的政策倾斜。
虽然此次罕见病目录修订，落款单位并未出现“国家医保局”的身影，但王琳表示，基本医保是保障大多数群体的利益，不会只保障某一群体的利益，否则将有失站位的公平性。但只要目录内的罕见病用药进入医保目录，就是医保部门对于目录更新的一种表态。
此外，再鼎医药方面告诉记者，罕见病目录更新还将加速相关药物的研发、上市和准入，并更好地提高药品可及性。目录更新后，再鼎管线产品针对的适应证覆盖了如慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、胃肠间质瘤、胶质母细胞瘤、恶性胸膜间皮瘤、天疱疮等多种新增疾病。
不过，前述国内创新药企人士提出了一点担忧：一些城市惠民保产品只保障罕见病目录外的药品，未来还需开展更多的创新支付工作。国家应针对罕见病患者展开多层医疗保障的试点。
20多种罕见肿瘤纳入目录意味什么？
记者梳理发现，在第一批目录中，仅收录了淋巴管肌瘤病和视网膜母细胞瘤病等少数几类，而在第二批目录中，罕见肿瘤则增至20余种，包括黑色素瘤、神经母细胞瘤、肾透明细胞肉瘤等。
亚盛医药董事长兼CEO杨大俊25日在接受媒体采访时说，按比例算，第一批目录肿瘤疾病仅占3%，此次占比则升至28%。由于在大部分情况下，以肿瘤药为代表的创新药会不断地拓展适应证，当罕见肿瘤纳入第二批罕见病目录，不仅可以增加患者的用药人群，也可以让企业获得更好的市场回报。
然而，更多罕见肿瘤进入目录，在点燃肿瘤赛道创新药企热情的同时，也引发了一些药品监管专家、罕见病业界人士的担忧。
丁洁回顾了第一批罕见病目录遴选的思路，她告诉记者，当时的参评专家普遍认为，应该将精神类罕见病和肿瘤类罕见病等疾病种类暂时拿开，更聚焦于遗传性疾病。一方面，罕见病儿童多发且多为遗传类疾病；另一方面，以肿瘤为例，一些肿瘤疾病或也符合患病率低、疾病负担重等门槛要求，但从治疗的角度来看，可能已拥有标准疗法以及较为健全的多层次支付保障机制。
不过对于儿童发病率高的罕见病，丁洁认为，均存在缺医少药问题。目前，药监部门虽然已有相关支持政策出台，但从试验本身的科学性而言，儿童多发的罕见病在寻找靶向新药和拓宽适应证上均存在相似的难点。比如，出于伦理的考虑，新药临床试验一般不会先拿儿童作为临床试验的受试者，即便是在后期扩展适应证阶段，也更有可能选择大龄儿童，但对于儿童期发作的疾病而言，可能会出现错失干预时机的问题，或者试验受试者已处于临床中晚期了。
前述国际药企人士则表达了两点困惑：其一，肿瘤类药物有投机成分，或存在药企通过一个小的罕见病适应证走快速审评审批通道上市，再扩大适应证，这样是否还属于真正意义上的孤儿药？其二，类似于黑色素瘤等此次纳入的肿瘤疾病，已有标准疗法，如果再有新药上市，是否可以走罕见病药物加快审批审评通道或免临床上市的政策？
王琳也认为，从税收减免、药品审评审批到支付保障，国家已分别给予了抗癌药物和罕见病用药比较多的支持性政策。如果将罕见病目录中的肿瘤纳入肿瘤类疾病，此后在相关支持性政策落地时或存在重叠的问题，这样可能影响支持性政策落地效率，也有可能造成执行层面的不一致。
从支付保障来看，治疗黑色素瘤的维莫非尼片、曲美替尼片和达拉非尼胶囊，治疗胃肠间质瘤的瑞派替尼片和瑞戈非尼片，治疗骨巨细胞瘤的地舒单抗注射液等靶向药和生物制剂均已纳入基本医保。